Naarmate de pandemie voortduurt, is er een steeds grotere behoefte aan een medicijn dat effectief is tegen Covid-19 en in andere opzichten niet al te onveilig is.
Op 19 maart, tijdens een van zijn dagelijkse self-display-sessies voor tv en pers, 'Dr.' Trump promootte hydroxychloroquine – een medicijn dat wordt gebruikt om malaria, lupus en reumatoïde artritis te behandelen – als middel tegen het coronavirus. Hij stond zijn medisch adviseur, dr. Fauci, niet toe een woord te zeggen. Nieuwe Franse en Chinese studies hebben bevestigd dat hydroxychloroquine inderdaad behoorlijk ineffectief is tegen Covid-19. Het veroorzaakt ook hartcomplicaties. Desalniettemin schoot de vraag naar hydroxychloroquine omhoog, waardoor de bevoorrading van lupuspatiënten wier leven echt van het medicijn afhangt, in gevaar kwam. Zien hier.
Waarom deed Trump het? Sommigen suggereerden dat zijn motief was om de waarde van aandelen die hij bezit te verhogen in bedrijven die hydroxychloroquine produceren. Echter, Philip Bump in The Washington Post betoogt dat hoewel Trump en zijn familie enkele aandelen bezitten in zo'n bedrijf, de Franse firma Sanofi, ze hoogstens $ 1,500 waard zijn - slechts 'kleingeld' voor een miljardair. Bovendien is Trump net zo bereid geweest om andere drugs te promoten. De hype kan het beste worden gezien als onderdeel van Trumps poging om het publiek gerust te stellen en de weg vrij te maken voor een vroegtijdig einde aan de lockdown.
remdesivir
Er wordt algemeen aangenomen dat het meest veelbelovende medicijn remdesivir is, waarvan het patent eigendom is van Gilead Sciences, een Amerikaans bedrijf dat gespecialiseerd is in antivirale middelen. Oorspronkelijk ontwikkeld om ebola te behandelen tijdens de West-Afrikaanse epidemie van 2014-16, werd het niet meer geproduceerd toen de huidige pandemie uitbrak, hoewel het bedrijf nog steeds een kleine voorraad had. De productie is nu hervat en wordt snel uitgebreid.[1]
Een voorbereidende studie was gebaseerd op gegevens van 53 patiënten met ernstige covid-19 die in de periode van 25 januari tot 7 maart ten minste één dosis remdesivir kregen. 2) vertoonde verbetering; bijna de helft (3) was voldoende verbeterd om ontslagen te worden; en slechts 36 waren overleden - een indrukwekkend laag sterftecijfer gezien de ernst van deze gevallen. Toegegeven, dit was geen goed georganiseerde klinische studie: het was erg klein en had geen controlegroep.[25]
Een tussenpersoon verslag van een lopend klinisch onderzoek in een ziekenhuis in Chicago, gepubliceerd op 16 april, onthulde nog meer bemoedigende resultaten. In dit ziekenhuis kregen dagelijks 125 mensen met covid-19, waaronder 113 met een ernstige vorm van de ziekte, infusen met remdesivir. Bijna alle herstelden snel van koorts en ademhalingssymptomen en werden binnen een week ontslagen. Even bemoedigend zijn verkregen in het VK. Resultaten als deze suggereren dat het misschien niet voorbarig is om te spreken van een 'remedie' voor Covid-19.
Zes grote klinische onderzoeken zijn nu aan de gang. In maart startte Gilead Sciences twee transnationale studies – één voor ernstige en één voor matige gevallen. Bovendien levert het remdesivir gratis voor de andere vier onderzoeken: één in de VS, één in Europa en twee in de Chinese provincie Hubei.
'Compassioneel gebruik'
Voorafgaand aan de afronding van klinische proeven en goedkeuring door de Amerikaanse Food & Drug Administration (of door de overeenkomstige regelgevende instantie in een ander land), wordt een 'geneesmiddel voor onderzoek' – dat een nieuw geneesmiddel kan zijn of, zoals in dit geval, een oud geneesmiddel gebruikt voor een nieuwe toepassing – wordt gewoonlijk niet beschikbaar gesteld om patiënten te behandelen, met uitzondering van degenen die deelnemen aan de klinische onderzoeken. Een uitzondering wordt gemaakt voor het zogenaamde 'compassionate use' – ook wel 'early access', 'expanded access', 'managed access' of 'emergency access' genoemd. De goedkeuring van de FDA moet in elk afzonderlijk geval worden aangevraagd. De aanvraag wordt ingediend door de arts van de patiënt na verkregen toestemming van de fabrikant of door de fabrikant op verzoek van de arts. Goedkeuring is onderworpen aan de volgende voorwaarden:
- Er is een onmiddellijke bedreiging voor het leven van de patiënt.
- Er is geen vergelijkbare of bevredigende alternatieve behandeling beschikbaar.
- De patiënt kan niet worden ingeschreven in een klinische proef met het geneesmiddel.
- Het potentiële voordeel voor de patiënt rechtvaardigt de risico's van behandeling met het geneesmiddel.
- Het verstrekken van het geneesmiddel heeft geen invloed op klinische proeven die de ontwikkeling van het geneesmiddel of de goedkeuring ervan op de markt zouden kunnen ondersteunen.
Het is waar dat dit systeem niet is ontworpen met het oog op pandemieën. Onder normale omstandigheden zijn er maar weinig aanvragen voor gebruik in schrijnende gevallen. Desalniettemin biedt het een legaal middel dat kan worden gebruikt om tijdig hulp te krijgen voor een veel groter aantal mensen wanneer er een epidemie uitbreekt.
Gilead Sciences begon op 25 januari met het accepteren van verzoeken van artsen voor gebruik van remdesivir in schrijnende gevallen. Aangezien het bestaan van het medicijn niet algemeen bekend was, was het aantal verzoeken aanvankelijk beheersbaar. Op 20 maart sprak Trump echter in zijn show over remdesivir en vestigde hij de aandacht op de mogelijkheid van gebruik in schrijnende gevallen. Het resultaat was een plotselinge stortvloed aan nieuwe aanvragen. Op 23 maart klaagde het bedrijf dat het 'overweldigd' was door deze overstroming en schortte het de opname van nieuwe aanvragen op, behalve in gevallen waarin de patiënt een zwangere vrouw of een kind onder de 18 jaar was. drug voor 'compassiegebruik' was eind maart 'meer dan 1,000'.
In een open brief die op 28 maart werd gepubliceerd, kondigde Daniel O'Day, CEO van Gilead Sciences, aan dat het bedrijf overschakelde op een nieuw programma voor het ontvangen en verwerken van verzoeken voor 'compassionate use'. Het zou een netwerk opbouwen van 'actieve sites' (of 'studielocaties') – ziekenhuizen, medische centra en onderzoekscentra die aan het programma deelnemen.[3] Aanvragen konden nu in batches worden ingediend, maar dan moesten ze wel uit een van deze ziekenhuizen of centra komen. 'Hoewel het enige tijd zal kosten om een netwerk van actieve sites op te bouwen,' schreef O'Day, 'Deze aanpak zal uiteindelijk de noodtoegang voor meer mensen versnellen.'
Tenslotte. Een van degenen die geen noodtoegang kregen, was dr. Frank Gabrin, die op 31 maart Amerika's eerste SEH-arts werd die stierf aan Covid-19. Hij werkte in het East Orange General Hospital in New Jersey. Hoewel New Jersey de staat is met het grootste aantal 'actieve sites', is dit ziekenhuis daar niet een van.
Winstgevende strategie
Het is niet nodig om de openbare verklaringen van het bedrijf zonder meer te accepteren. Gilead Sciences is duidelijk erg goed in het uitdragen van een 'zorgzaam' imago. Als het echter echt zoveel mogelijk patiënten op tijd had willen helpen, had het zeker extra personeel kunnen inhuren en opleiden dat nodig is om de toegenomen stroom verzoeken af te handelen. De overstap naar het nieuwe programma had aanvankelijk tot gevolg dat de stroom bijna volledig stopte. De stroom zou dan weer toenemen, maar slechts geleidelijk, naarmate het netwerk van actieve sites zich uitbreidde. Dit geeft het bedrijf tijd. Tenslotte – in feite al vrij snel – zouden de klinische proeven worden afgerond, zou het bedrijf de goedkeuring van de FDA krijgen om het medicijn op de markt te brengen en zouden er geen programma's voor 'compassionate use' meer nodig zijn. Wat we hier hebben, is eigenlijk een slim ontworpen strategie om winst te maken.
Het was niet omdat het medicijn schaars was dat Gilead Sciences de stroom verzoeken om 'compassionate use' vertraagde. In januari 2020 had het bedrijf een inventaris van 5,000 kuren remdesivir – genoeg om een tiendaagse kuur toe te dienen aan 5,000 patiënten. Maar eind maart waren er meer dan 30,000 cursussen beschikbaar. Het bedrijf streefde ernaar om eind mei meer dan 140,000 cursussen te produceren, meer dan 500,000 in oktober, meer dan een miljoen in december en (indien nodig) enkele miljoenen in 2021 (zie hier).
De omvang van de inventaris bedroeg eind maart 30,000 cursussen en moet medio april ongeveer 50,000 hebben bereikt. Het aantal dat nodig was voor de klinische proeven bedroeg niet meer dan 10,000.[4] Zelfs als we een paar duizend cursussen toestonden voor het programma met uitgebreide toegang, werd het grootste deel van de inventaris achtergehouden.
Waarom hield Gilead Sciences het grootste deel van zijn groeiende inventaris achter terwijl zoveel mensen het medicijn wanhopig nodig hadden? De medicijncursussen die in het huidige stadium voor klinische proeven en voor 'compassionate use' waren toegewezen, moesten gratis worden gegeven, aangezien de FDA nog geen goedkeuring had gegeven om remdesivir op de markt te brengen. Als dat eenmaal het geval was, zou Gilead Sciences dat echter wel kunnen verkopen de opgebouwde voorraad terwijl de productiecapaciteit verder wordt uitgebreid.
De strategie loonde. Op 1 mei keurde de FDA remdesivir 'voor gebruik in noodgevallen' goed; volledige goedkeuring volgde op 22 oktober. Het medicijn wordt op de markt gebracht onder de merknaam Veklury. Een vijfdaagse cursus kost $ 3,120. Remdesivir zorgde voor een omzet van Gilead Sciences van $ 873 miljoen in het derde kwartaal van 2020, en speelde de beslissende rol bij het genereren van een driemaandelijkse nettowinst voor het bedrijf van $ 360 miljoen.
In het verleden hebben bedrijven in India en China generieke vormen van dure westerse geneesmiddelen vervaardigd voor verkoop tegen lagere prijzen, wat leidde tot conflicten over intellectuele eigendomsrechten tussen deze landen en de Verenigde Staten. Hetzelfde zal gebeuren met dit medicijn. In februari werd gemeld dat BrightGene Bio-Medical Technology Company, gevestigd in Suzhou in de Chinese provincie Jiangsu, erin was geslaagd een kopie van remdesivir te produceren (hier). Het Wuhan Institute of Virology heeft ook een Chinees patent op het medicijn aangevraagd (hier).
Een beter alternatief?
Victoria C. Yan en Florian L. Muller van de Universiteit van Texas hebben betoogd (hier en hier) dat een ander antiviraal geneesmiddel ontwikkeld door Gilead Sciences en bekend staat als GS-441524 aanzienlijke voordelen heeft ten opzichte van remdesivir. Hoewel nauw verwant aan remdesivir, maakt de eenvoudigere structuur het gemakkelijker om massaal te produceren, er zijn slechts 3 stappen nodig in plaats van 7 voor remdesivir. Het verspreidt zich ook gelijkmatiger door verschillende organen dan remdesivir, dat de neiging heeft zich te concentreren in en schade kan toebrengen aan de lever en de nieren. Er zijn geen proeven op mensen gedaan, maar experimenten met reageerbuizen en het gebruik van GS-441524 bij de behandeling van katten suggereren dat het zeer veilig is, zodat het in hogere doses kan worden gegeven zonder risico op ernstige bijwerkingen.
Yan en Muller dringen er bij Gilead Sciences op aan om 'remdesivir te schrappen' en zich te concentreren op GS-441524. Het bedrijf heeft geen neiging getoond om hun advies op te volgen, waarschijnlijk omdat zijn patent op GS-441524 veel eerder afloopt dan zijn patent op remdesivir. Misschien zou GS-441524 een beter alternatief zijn voor patiënten, maar vrijwel zeker zal remdesivir meer geld opleveren voor de aandeelhouders van Gilead Sciences.
Opmerkingen
[1] Er wordt informatie verstrekt over het bedrijf van de.
[2] Tweeëntwintig patiënten waren in de Verenigde Staten, 22 in Europa of Canada en 9 in Japan. Jonathan Grein et al., 'Medelevend gebruik van Remdesivir voor patiënten met ernstige covid-19,' The New England Journal of Medicine, April 10.
[3] Op het moment van schrijven (16 april) zijn er 46 sites actief in de volgende landen: de Verenigde Staten (31), Frankrijk (4), Duitsland (2), Italië (3), Spanje (2), Zwitserland (2) en het VK (2). In de VS zijn de staten met het grootste aantal locaties New Jersey (8), Californië (7), New York (5), Florida (3) en Louisiana (3). Zien hier.
[4] Ik kan dit cijfer niet precies berekenen. Het totale aantal deelnemers aan de zes proeven is 8,301. Sommige subgroepen krijgen alleen een placebo; anderen krijgen cursussen van 5, 10, 15 of 20 dagen. Maten worden niet gegeven voor alle subgroepen.
